Güneydoğu Anadolu’nun önemli yerleşim yerlerinden olan Antep, Güney Cephesi’nde de önemli olayların geliştiği yer olmuştur. Antep işgalci güçlerin Mondros Mütarekesi’nden sonra göz diktiği stratejik açıdan önemli bir şehirdir. Antep bütün Suriye kıtasına hakim konumdadır. Kuzey-güney, doğu-batı istikametinde yolların kesiştiği noktadadır. Konum itibariyle jeopolitik bir öneme sahip olan Antep 15 Ocak 1919’da İngilizler tarafından işgal edilmiştir.
İngilizlerin geri çekilmesi sonucu 29 Ekim 1919 tarihinde de Fransızlar tarafından işgal edilmiştir. Fransız işgal kuvvetleri bir duyuru yayınlayarak bölgenin Osmanlı Devleti tarafından kendi himayelerine bırakıldığını belirtmiş ve herkesin emirlerine uymalarını istemiştir. Fransız kuvvetlerinin yetersizliği sebebiyle bir Ermeni alayı kurarak Türkleri sindirmeyi amaçlıyordu.
Fransız ve Ermeni askerlerinden cesaret bulan Ermeniler taşkınlıklar yapıyordu. Ermeni semtlerinde rastladıkları Türkleri tehdit ediyor, onlara saldırıyorlardı. Mustafa Kemal Paşa Antep, Maraş ve çevresinin işgalinin dünya kamuoyu nezrinde protesto edilmesini istemiştir. 10 Kasım 1919’da şehirde olaylar çıkmıştır. Antep halkı miting düzenleyerek işgali protesto etmiştir. 20 Ocak 1920’de Mehmet Kamil, Ermeniler tarafından şehit edilmiş, bunun üzerine halk teşkilatlanmaya başlamıştır. 1895 yılında Türklerin kurduğu Maarifi Mahalliye Cemiyeti, Antep çarpışmalarının başlangıcında Cemiyet-i İslamiye adında faaliyet göstermiş sonra Müdafa-ı Hukuk Cemiyeti’ne dönüşmüştür.
Müdafa-ı Hukuk Cemiyeti’nin kuruluşu ile şehirde Fransızlara karşı direniş başlamış, 1 Nisan 1920’de Fransızlara karşı Antep halkı ayaklanmıştır. Maraş yolunu Fransızlara kapatan Antep Müdafa-ı Hukuk Cemiyeti Katma ve Kilis tarafından Antep’e gelecek Fransız yardımını önlemek için tedbir almış ve bu görevi üslenen Şahin Bey başarılı faaliyetlerde bulunmuştur. Teşkilatını tamamlayan Şahin Bey 1920 Şubat ayında Kilis-Antep karayolunu kapatmıştı.
Kilis-Antep yolunu geçemeyen Fransızlar Antep Mutasarrıflığı’ndan Şahin Bey’in kuvvetlerinin yoldan çekilmesini istemiştir. Bu istek üzerine Şahin Bey Fransız kumandanına şu mektubu yazmıştır: “Kirli ayaklarınızın bastığı şu toprakların her zerresinde Türk kanı vardır. Her bucağında bir atanın mezarı vardır. Eski zamanlardan beri Türkler bu topraklarda yaşamaktadır. Türk bu topraklara, toprakta Türklere ısındı, kaynadı. Sade siz değil bütün dünya bir araya gelse, bizi bu topraklardan ayıramaz. Sonra sen Türk esir yaşamaz diye duymadın mı? Namus ve hürriyet için ölüme atılmak bize Ağustos ayı sıcağında soğuk su içmekten daha tatlı gelir. Sizler canı kıymetli insanlarsınız. Bize çatmayınız. Bir an evvel topraklarımızdan savuşup gidiniz. Yoksa kıyarız canınıza!”
Fransızların teklifi böylece reddedildi. Fransızlar Kilis-Antep yolunu açmak için 26 Mart 1920’de büyük bir askeri birlikle Kilis’ten Antep’e hareket etti. Şahin Bey’in idaresindeki kuvvetler, Kilis yolu üzerindeki Elmalı köprü civarında mevzi almıştı. Fransızların üstün askeri kuvvetleri önünde sonuna kadar direnen Şahin Bey şehit düşmüştür. Fransızlar Kilis yolunu böylece açtıktan sonra Antep’e girmiş şehri kuşatma altına almıştır.
11 Ağustos 1920’de başlayan Fransız kuşatmasına karşı Antep halkı kahramanca savaşmıştır. Bir sonuç alamayan Fransızlar ilave kuvvetler alarak 21 Kasım 1920’de ikinci kuşatmayı başlatmıştır. Çok üstün düşman kuvvetlerine karşı açlık içinde savaşan Antep halkının direnişi Anadolu’da dikkatli takip ediliyordu. Fransızlara meydan okuyan bu direniş üzerine Büyük Millet Meclisi 6 Şubat 1921’de aldığı kararla Antep’in ismini “Gaziantep” olarak değiştirmiştir.
6-? Şubat gecesi Fransız kuşatması altındaki Antep gazileri bir çıkış taarruzu yapma kararı almıştır. Harekatın ilk aşaması başarılı olmuş ancak Fransız kuvvetleri toparlanarak yolu kapamışlardır. Son durum üzerine Gaziantep halkı II. Kolordu’dan iaşe yardımı ile silah ve cephane istemiştir. Kolorduca buna imkan olmadığı, şehri savunan halkın, çıkış harekatı yapabileceği bildirilmiştir. Şehrin dışarıyla bağlantısını kesen ve halkı aç susuz bırakan Fransızlar 8 Şubat 1921’de Gaziantep’i ele geçirmişlerdir.
10 ay 9 gün Fransız ve Ermeni kuvvetlerine karşı direnen Gaziantep halkı açlık yüzünden teslim olmak zorunda kalmıştı. Bunun üzerine Fransızlar şehrin önemli yerlerini tekrar ele geçirmiştir. 21 Ekim 1921 tarihinde Fransızlarla yapılan Ankara Antlaşması üzerine Gaziantep 25 Aralık 1921 tarihinde düşman işgalinden kurtulmuştur.